Antioxydants et cancer – Le cas de la vitamine C (3)

La vitamine C: un antioxydant à l’effet pro-oxydant bénéfique?

Maintenant que je suis lancée sur le sujet des antioxydants et du cancer, je continue avec le cas particulier de la vitamine C. L’écriture de ce billet a été motivée par une étude parue la semaine dernière, aussi dans Science Translational Medicine, et qui montrait que de hautes concentrations de vitamine C (concentrations pouvant seulement être atteintes chez l’homme en administrant la vitamine C par voie intraveineuse) augmentaient l’efficacité des chimiothérapies conventionnelles dans un modèle murin du cancer de l’ovaire (1). Étant donné que la vitamine C est généralement considérée comme un antioxydant, il est intéressant de noter que dans le cas étudié ici elle s’avère toxique pour les cellules cancéreuses en agissant localement comme une espèce pro-oxydante.

Alors, antioxydant ou pro-oxydant?

La vitamine C est généralement connue pour être un antioxydant et ceci est largement utilisé dans les publicités pour vanter les mérites des suppléments alimentaires de vitamine C dans la prévention de nombreuses maladies, du simple rhume au cancer.

Comme je l’ai écrit dans le premier billet de cette série sur les antioxydants, le mot “antioxydant” représente une propriété chimique partagée par diverses molécules. Ce que ces espèces chimiques antioxydantes ont en commun, c’est de pouvoir donner des électrons à des radicaux libres potentiellement dangereux, les neutralisant ainsi avant qu’ils ne causent de dommages (par exemple en créant des lésions de l’ADN). Cependant, cette capacité à donner un électron dépend du milieu chimique environnant: une molécule peut agir comme un antioxydant dans une situation donnée, et comme un pro-oxydant dans une autre.
-> Le contexte est important.

Pour un individu en bonne santé, la concentration moyenne de vitamine C dans le plasma (la partie liquide du sang, celle qui reste une fois que les cellules ont été enlevées) se situe entre 0,04 et 0,08 millimolaires (mM). À cette concentration, la vitamine C agit comme un antioxydant. Par contre, à des concentrations millimolaires (au moins 20 fois plus élevées que celles du plasma humain), la vitamine C peut avoir un effet pro-oxydant et favoriser la formation de peroxyde d’hydrogène, une espèce réactive oxygénée.
-> La quantité est importante.

La vitamine, bien que généralement considérée comme un antioxydant, peut donc agir comme un pro-oxydant à des concentrations très élevées. Elle est alors toxique pour des cellules cancéreuses. En effet, des chercheurs ont montré dans deux études publiées dans le journal PNAS en 2005 et 2007 que des concentrations millimolaires de vitamine C mènent à la formation de radicaux ascorbyle (l’acide ascorbique, ou ascorbate, est le nom chimique de la vitamine C), qui à leur tour favorisent la production de peroxyde d’hydrogène à des concentrations toxiques pour des cellules cancéreuses in vitro (23).

Vitamine C, prévention et traitement du cancer

Avant de passer à l’étude récente de Science Translational Medicine sur la vitamine C dans le traitement du cancer de l’ovaire, regardons d’abord ce qui est déjà connu à propos de la vitamine C et du cancer.

  • Prévention

Pourquoi entretenons-nous l’idée que des suppléments alimentaires de vitamine C peuvent être utiles pour protéger du cancer? La raison principale est la même que pour tous les autres antioxydants alimentaires: des études épidémiologiques à grande échelle telle que l’étude EPIC en Europe ont montré que certains cancers étaient plus rares chez des personnes ayant un régime alimentaire riche en fruits et légumes (4).

Cependant, même si une telle association semble suffisante à l’industrie des supplémentaires alimentaires pour vanter les vertus des suppléments antioxydants, elle ne montre rien de plus que le fait de privilégier une alimentation riche en fruits et légumes (qui ne contiennent d’ailleurs pas qu’un seul antioxydant, mais plusieurs, ainsi que de nombreuses autres substances) est porteuse de bénéfices en termes de prévention du cancer par rapport à une alimentation pauvre en fruits et légumes.

Par contre, comme je l’ai déjà écrit dans le premier billet de cette série, aucune étude fiable menée à grande échelle n’a à ce jour détecté de réel impact positif pour les suppléments alimentaires antioxydants en ce qui concerne la prévention du cancer. Ceci inclut la vitamine C (567).

  • Traitement

Voici une situation différente : il ne s’agit plus d’essayer de protéger des individus en bonne santé contre le développement du cancer, mais de déterminer si la vitamine C peut être utile dans le traitement de personnes déjà atteintes d’un cancer.

L’idée selon laquelle la vitamine C pourrait être utile dans le traitement du cancer trouve essentiellement son origine dans une étude menée dans les années 1970 qui suggérait que de très hautes doses de vitamine C administrées à des patients en phase terminale de cancer et pour qui plus aucun autre traitement n’était disponible pouvaient augmenter la période de survie d’environ 300 jours (8). Le fait qu’un des co-auteurs de cette étude soit un Prix Nobel (Linus Pauling) a sûrement largement contribué à vanter les mérites de la vitamine C, mais cela ne rend pas l’étude en elle-même meilleure : des données sont des données, et le degré de certitude que l’on peut retirer d’une étude dépend de la qualité des résultats présentés, pas de qui a produit ces résultats. De fait, cette étude avait été à l’époque critiquée pour son manque de contrôles adéquats. Quelques années plus tard, deux essais cliniques randomisés et contrôlés par placebo n’ont détecté aucun effet bénéfique de la prise de vitamine C chez des patients atteints de cancer (910), et la communauté médicale a cessé de considérer la vitamine C comme une option efficace pour le traitement du cancer.

L’intérêt de la vitamine C comme option thérapeutique a commencé à être reconsidéré suite à la publication de deux étude dans le journal PNAS en 2005 et 2007 : ces études montraient que de très hautes doses de vitamine C étaient toxiques pour des cellules cancéreuses in vitro, et que de telles doses pouvaient être atteintes in vivo si la vitamine C était administrée par voie intraveineuse ou intrapéritonéale (l’étude était faite chez des rats) (23). Étant donné ces résultats, il est apparu possible que les deux essais cliniques conduits à la fin des années 1970 n’aient détecté aucun effet thérapeutique de la vitamine C parce qu’elle avait alors été donnée aux patients oralement (comprimés) et que des taux sanguins assez hauts n’avaient pas été atteints. Par conséquent, les auteurs des études parues dans PNAS ont suggéré qu’il valait peut-être la peine de réévaluer l’efficacité potentielle de la vitamine C pour le traitement du cancer dans un contexte d’administration par voie intraveineuse.

Suppléments par voie orale vs infusions intraveineuses

Avant de finalement discuter de la toute dernière étude parue dans Science Translational Medicine, j’aimerais donner quelques chiffres pour mettre en évidence la différence qui existe entre prendre des suppléments alimentaires de vitamine C par voie orale et recevoir des infusions de vitamine C par voie intraveineuse.

Les taux normaux (physiologiques) de vitamine C dans le plasma se situent entre 0,04 et 0,08 mM. La quantité de vitamine C qui peut être absorbée au niveau de l’intestin est limitée ; de plus, la vitamine C est facilement excrétée. Il en résulte que les concentrations de vitamine C dans le plasma résultant d’une prise par voie orale ne dépassent pas les 0,2 mM environ, même en prenant des suppléments pour ingérer une quantité de vitamine C 100 fois supérieure à l’apport journalier recommandé (90 mg/jour pour un adulte) (11). Par contre, les concentrations de vitamine C dans le plasma peuvent atteindre l’ordre du millimolaire (des concentrations 10 fois plus élevées ou plus) si la vitamine C est administrée par voie intraveineuse. Des études ont rapporté que des concentrations de l’ordre de 10 mM pouvaient ainsi être atteintes sans effet secondaire néfaste chez des personnes en bonne santé (avec une fonction rénale et une activité enzymatique de la G6PD normales). Cette différence de grandeur entre les taux de vitamine C dans le plasma obtenus suite à une administration orale ou intraveineuse est importante car seules les concentrations atteintes grâce à une infusion intraveineuse correspondent aux concentrations auxquelles la vitamine C exerce un effet pro-oxydant et donc toxique pour les cellules cancéreuses (ces concentrations sont qualifiées de pharmacologiques et sont d’un ordre de grandeur différent des taux physiologiques).

En résumé, prendre des suppléments alimentaires de vitamine C ne vas pas être d’un grand secours pour les patients atteints de cancer. Peu importe la quantité de vitamine C avalée, la quantité effectivement absorbée par l’organisme finira par atteindre une limite et les taux sanguins de vitamine C ne seront pas assez élevés pour produire un effet toxique sur les cellules cancéreuses. Par contre, il vaut peut-être la peine d’explorer l’utilité potentielle des infusions intraveineuses de vitamine C dans un cadre clinique, en complément des thérapies antitumorales actuellement disponibles.

Les résultats de la nouvelle étude

Enfin, j’en arrive à l’étude publiée la semaine dernière dans Science Translational Medicine.

1. Mécanismes moléculaires de la toxicité de la vitamine C envers les cellules cancéreuses

Les auteurs de l’étude montrent que des doses élevées de vitamine C (de l’ordre du millimolaire) sont toxiques pour des cellules humaines de cancer de l’ovaire in vitro et que cet effet dépend de la formation de peroxyde d’hydrogène (et donc d’un effet pro-oxydant de la vitamine C). Les données expérimentales suggèrent en outre que l’effet toxique des doses élevées d’ascorbate (vitamine C) s’exerce via la formation de lésions ADN et l’induction d’un stress métabolique (diminution des taux d’ATP, l’énergie de la cellule), avec pour résultat final une réduction de la quantité de la protéine mTOR (une protéine connue pour être impliquée dans la synthèse protéique et la prolifération des cellules).

Bien sûr, d’autres mécanismes d’action que ceux explorés dans l’étude sont aussi possibles. Les chercheurs sont généralement d’accord sur le fait que l’effet antitumoral de doses élevées d’ascorbate est lié à la formation du radical ascorbyle et à celle de peroxyde d’hydrogène dans le milieu environnant des cellules. Au-delà des mécanismes suggérés par les auteurs de l’étude, il est aussi possible que le peroxyde d’hydrogène produise d’autres espèces réactives oxygénées et affecte ainsi d’autres voies de signalisation pouvant être impliquées dans la mort des cellules cancéreuses.

2. Combinaison de doses élevées de vitamine C et de chimiothérapies traditionnelles dans un modèle murin du cancer de l’ovaire

Les chercheurs se sont ensuite demandés comment de fortes doses de vitamine C affecteraient l’efficacité de deux agents chimiothérapeutiques traditionnellement utilisés dans le traitement du cancer de l’ovaire (carboplatine et paclitaxel). Utilisant un modèle du cancer de l’ovaire chez la souris, ils ont observé que la combinaison de doses élevées d’ascorbate et de carboplatine réduisait la taille des tumeurs plus efficacement que chaque traitement donné individuellement. De même, l’association de doses élevées d’ascorbate et de carboplatine tuait plus de cellules humaines de cancer de l’ovaire in vitro que chacun des deux agents ajouté individuellement aux cultures de cellules. Bien que l’addition de doses élevées d’ascorbate n’ait pas augmenté l’efficacité du paclitaxel à réduire la taille des tumeurs chez les souris, les chercheurs ont quand même observé que la combinaison paclitaxel+carboplatine+ascorbate était plus efficace que la combinaison paclitaxel+carboplatine. Pour donner une idée de l’efficacité des seules doses élevées d’ascorbate à réduire la taille des tumeurs, il est utile de préciser que l’ascorbate était le moins efficace des trois traitements donnés individuellement; venait ensuite la carboplatine; enfin, le paclitaxel était le plus efficace.

Un point intéressant de cette étude est que si de fortes doses de vitamine C peuvent aussi augmenter la toxicité de la carboplatine envers les cellules du cancer de l’ovaire chez les humains, elles pourraient être utilisées pour réduire les doses de carboplatine traditionnellement utilisées, et donc peut-être réduire les effets secondaires toxiques de la chimiothérapie, tout en permettant de garder les mêmes effets antitumoraux.

3. Essai clinique de phase I/IIa de la vitamine C administrée à haute dose chez des patientes atteintes du cancer de l’ovaire

Finalement, les chercheurs ont mené un essai clinique limité pour explorer les questions de sécurité et de toxicité potentielle inhérentes à l’infusion intraveineuse de doses élevées d’ascorbate chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire (essai de phase I/IIa). 25 patientes ayant récemment reçu un diagnostic de cancer de l’ovaire de stade III ou IV ont été randomisées pour recevoir soit le traitement standard (paclitaxel+carboplatine), soit le traitement standard + des infusions d’ascorbate. Le traitement standard a été administré sur 6 mois et les infusions d’ascorbate ont été effectuées deux fois par semaine pendant 12 mois (protocole d’escalade des doses, avec pour cible une concentration max de vitamine C dans le plasma d’environ 20 mM). Les patientes ont ensuite été suivies pendant 5 ans.

L’essai clinique n’a révélé la présence d’aucun effet nocif associé aux infusions de doses élevées d’ascorbate. Au contraire, les infusions étaient légèrement associées à une diminution de certains effets toxiques de la chimiothérapie. Aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes en termes de survie à 5 ans, même si les rechutes étaient légèrement retardées dans le groupe ayant reçu les infusions d’ascorbate. Il faut cependant noter que cet essai clinique était un premier essai de phase I destiné à évaluer la toxicité/innocuité des infusions d’ascorbate et qu’il a donc recruté un faible nombre de patientes, rendant impossible une évaluation fiable de l’efficacité potentielle des infusions de vitamine C.

D’autres études sont nécessaires pour évaluer l’utilité de doses élevées de vitamine C dans le traitement du cancer

Comme toujours en recherche, il est important que les résultats d’une seule étude soient confirmés par d’autres études menées indépendamment par d’autres équipes de recherche. Dans le cas de l’utilité potentielle de la vitamine C dans le traitement du cancer, la plupart des études existantes ont été menées par le même groupe de chercheurs, renforçant encore la nécessité de conduire plus d’études sur le sujet. (Une recherche rapide sur le site ClinicalTrials.gov montre qu’un certain nombre d’essais cliniques portant sur la vitamine C et le cancer sont effectivement planifiés ou déjà en cours.)

Deux autres essais cliniques de petite taille se sont déjà intéressés aux effets de l’administration de fortes doses de vitamine C dans la prise en charge du cancer du pancréas métastasé (les deux essais comprennent parmi leurs auteurs certains des chercheurs aussi présents dans l’étude sur la vitamine C et le cancer de l’ovaire). Des infusions régulières de doses élevées d’ascorbate semblent avoir été bien tolérées par les patients de ces deux essais. Dans une des études, l’addition d’infusions d’ascorbate au traitement standard (gemcitabine) a augmenté le temps de survie sans progression du cancer de 9 à 26 semaines (seulement 9 patients, étude-pilote de phase I) et était associée à une diminution des effets secondaires toxiques de la chimiothérapie (12). Dans la seconde étude, aucune différence en termes de survie n’a été observée entre le groupe ayant reçu le traitement standard (gemcitabine + erlotinib) et le groupe ayant reçu le traitement standard + des infusions d’ascorbate (14 patients) (13). Le but de ces essais cliniques était toutefois d’évaluer la toxicité/innocuité des infusions d’ascorbate et des essais portant sur plus de patients sont nécessaires pour évaluer l’efficacité potentielle des infusions de vitamine C.

Enfin, même si des doses élevées d’ascorbate administrées par voie intraveineuse se révèlent être utiles en association avec certains agents chimiothérapeutiques dans le traitement de certains cancers, il ne faut pas oublier que les cancers sont des pathologies présentant de grandes variations, et que l’efficacité de doses élevées de vitamine C doit donc être évaluée pour chaque situation, en faisant particulièrement attention à ce que la vitamine C ainsi administrée n’interfère pas avec le mécanisme d’action de la chimiothérapie utilisée. Ce dernier point est d’autant plus important que les mécanismes d’action de la vitamine C donnée à haute dose ne sont pas encore complètement élucidés.

Deux remarques finales

De fortes doses de vitamine C (atteintes par infusions intraveineuses) ne guérissent pas le cancer, mais il semble qu’il vaille la peine d’explorer un peu plus leur utilisation  dans le traitement du cancer, soit pour augmenter l’effet antitumoral de certains médicaments dans le cas de certains types de cancer, soit pour essayer de réduire les effets secondaires toxiques associés à ces médicaments.

Il est aussi important de garder à l’esprit qu’une supplémentation orale en vitamine C et des infusions intraveineuses mènent à des taux sanguins de vitamine C très différents, ce qui a pour conséquence de modifier le mode d’action de la vitamine C – antioxydant ou pro-oxydant. Cette différence de mode d’action liée au mode d’administration de la vitamine C est d’autant plus importante qu’il est possible que la prise de suppléments alimentaires antioxydants diminue l’efficacité de certains traitements antitumoraux via leur effet antioxydant (14).

 

Références

1. High-dose parenteral ascorbate enhanced chemosensitivity of ovarian cancer and reduced toxicity of chemotherapy. Ma Y, Chapman J, Levine M, Polireddy K, Drisko J, Chen Q. Sci Transl Med. 2014 Feb 5;6(222):222ra18. doi: 10.1126/scitranslmed.3007154.
PMID: 24500406

2. Pharmacologic ascorbic acid concentrations selectively kill cancer cells: action as a pro-drug to deliver hydrogen peroxide to tissues. Chen Q, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Sep 20;102(38):13604-9. link
3. Ascorbate in pharmacologic concentrations selectively generates ascorbate radical and hydrogen peroxide in extracellular fluid in vivo. Chen Q, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 May 22;104(21):8749-54. link
4. Intake of fruits and vegetables and risk of cancer of the upper aero-digestive tract: the prospective EPIC-study. Boeing H, et al. Cancer Causes Control. 2006 Sep;17(7):957-69. link
5. Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Bjelakovic G, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 3. Art. No.: CD007176. link
6. Multivitamin Use and Risk of Cancer and Cardiovascular Disease in the Women’s Health Initiative Cohorts. Neuhouser ML, et al. Arch Intern Med. 2009 Feb 9;169(3):294-304. link
7. Vitamins C and E and beta carotene supplementation and cancer risk: a randomized controlled trial. Lin J, et al. J Natl Cancer Inst. 2009 Jan 7;101(1):14-23. link
8. Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: reevaluation of prolongation of survival times in terminal human cancer. Cameron E & Pauling L. Proc Natl Acad Sci U S A. 1978 Sep;75(9):4538-42. link
9. Failure of high-dose vitamin C (ascorbic acid) therapy to benefit patients with advanced cancer. A controlled trial. Creagan ET, et al. N Engl J Med. 1979 Sep 27;301(13):687-90. link
10. High-dose vitamin C versus placebo in the treatment of patients with advanced cancer who have had no prior chemotherapy. A randomized double-blind comparison. Moertel CG, et al. N Engl J Med. 1985 Jan 17;312(3):137-41. link
11. Vitamin C pharmacokinetics: implications for oral and intravenous use. Padayatty SJ, et al. Ann Intern Med. 2004 Apr 6;140(7):533-7. link
12. Pharmacological ascorbate with gemcitabine for the control of metastatic and node-positive pancreatic cancer (PACMAN): results from a phase I clinical trial. Welsh JL, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2013 Mar;71(3):765-75. link
13. Phase I evaluation of intravenous ascorbic acid in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer. Monti DA, et al. PLoS One. 2012;7(1):e29794. link
14. Should supplemental antioxidant administration be avoided during chemotherapy and radiation therapy? Lawenda BD, et al. J Natl Cancer Inst. 2008 Jun 4;100(11):773-83. link

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