Vacquinol-1, une nouvelle molécule pour le traitement du glioblastome ?

Il y a environ deux mois je suis tombée sur une étude qui décrivait la découverte d’une nouvelle molécule potentiellement intéressante pour traiter le glioblastome multiforme, un type de cancer du cerveau pour lequel les taux de survie sont très faibles.

Cette molécule s’appelle Vacquinol-1 et tue les cellules de glioblastome via un nouveau mécanisme que les chercheurs décrivent comme une “vacuolisation catastrophique”. L’étude a été publiée dans le journal Cell en avril.

J’ai été assez impressionnée par l’étendue de l’étude et la quantité de travail qu’elle représente. J’ai aussi trouvé le récit de l’identification de la molécule et de sa caractérisation intéressant. L’étude est partie d’une idée relativement nouvelle : des cellules deviennent cancéreuses suite à des mutations génétiques qui leur confèrent par exemple des capacités anormales de survie, de prolifération et de migration, et les thérapies actuelles visent les processus biologiques affectés par ces mutations ; les auteurs de l’étude ont posé comme hypothèse que les cellules cancéreuses pouvaient également contenir des mutations qui affecteraient des voies biologiques autres que celles directement impliquées dans la conversion cancéreuse de la cellule, mais qui rendraient néanmoins les cellules différentes de cellules normales et pourraient donc les rendre vulnérables à certains composés chimiques alors que des cellules normales ne le seraient pas.

Partant de cette hypothèse, les chercheurs ont testé différentes molécules pour voir si l’une ou plusieurs d’entre elles se révéleraient toxiques pour des cellules de glioblastome sans pour autant l’être pour des cellules non cancéreuses. De ce screening initial, auquel sont venus s’ajouter d’autres tests, est ressortie la molécule Vacquinol-1. Les chercheurs ont alors exploré plus en détail le mécanisme d’action de cette molécule, son profil préclinique comme médicament éventuel, sa structure chimique et son efficacité in vitro et in vivo.

1. Identification d’une molécule candidate: Vacquinol-1

Les chercheurs ont utilisé deux lignées de cellules établies à partir de tumeurs de patients atteints d’un glioblastome multiforme pour tester une librairie de 1 364 composés chimiques. En pratique, cela signifie ajouter les composés dans le milieu de culture des cellules et évaluer si la viabilité des cellules est affectée d’une quelconque manière. De cette première série de tests sont ressorties 234 molécules potentiellement intéressantes.

Comme le but était de trouver des composés qui seraient toxiques pour les cellules cancéreuses mais pas pour des cellules normales, ces 234 molécules ont été ajoutées à des cultures de cellules souches embryonnaires de souris et des cultures de fibroblastes humains. Cette seconde série de tests a laissé les chercheurs avec une liste de 63 composés d’intérêt. La liste a ensuite été raccourcie grâce à des tests supplémentaires pour mieux quantifier la toxicité des molécules envers les cellules cancéreuses, leur sélectivité envers les cellules de glioblastome versus des cellules normales et leur toxicité et efficacité in vivo (sur des poissons-zèbres).

À partir de tous ces tests, les chercheurs ont sélectionné une molécule pour une étude plus approfondie : ils l’ont nommé Vacquinol-1, à cause de sa structure chimique quinoléine-alcool. Après encore toute une batterie de tests pour confirmer et caractériser l’activité pharmacologique spécifique de Vacquinol-1 envers les cellules de glioblastome, les chercheurs ont ensuite essayé de comprendre comment Vacquinol-1 tuait les cellules cancéreuses.

2. Comment Vacquinol-1 tue les cellules cancéreuses

Une série d’expériences a révélé que Vacquinol-1 n’induisait pas la mort des cellules de glioblastome par un mécanisme apoptotique conventionnel (l’apoptose est un type de mort cellulaire), mais via la formation de vacuoles à l’intérieur des cellules. Ces vacuoles augmentaient en nombre et en taille avec le temps pour finalement provoquer la rupture de la cellule et sa mort. D’autres expériences ont ensuite montré que Vacquinol-1 provoquait l’ingestion par les cellules cancéreuses de grandes quantités de fluide extracellulaire (selon un mécanisme biologique appelé macropinocytose), ce qui menait à la formation des vacuoles et finalement à la mort de la cellule.

3. Établissement du profil préclinique de Vacquinol-1

Qu’une molécule soit toxique envers des cellules cancéreuses n’est pas suffisant pour en faire un médicament potentiel. Elle doit aussi posséder des propriétés chimiques adéquates pour pouvoir être administrée à des patients (par exemple, si elle n’est soluble que dans des solvants eux-mêmes toxiques, elle ne sera pas utilisable) ; elle doit rester active une fois à l’intérieur d’un organisme vivant ; elle doit pouvoir atteindre le site de la tumeur (dans le cas du glioblastome multiforme, le cerveau) ; elle doit être toxique pour les cellules cancéreuses à des concentrations qu’il est possible d’atteindre chez le patient sans provoquer d’effets secondaires délétères.

Les chercheurs ont donc mené une série de tests pour évaluer le potentiel de Vacquinol-1 comme médicament : ils ont étudié ses propriétés chimiques, analysé comment la molécule était métabolisée par des cellules hépatiques in vitro et mesuré sa biodisponibilité lorsqu’elle était administrée par voie orale, intraveineuse ou intrapéritonéale à des souris (i.e., ce qui arrivait à Vacquinol-1 une fois introduit dans l’organisme : comment il était métabolisé, distribué dans les différents tissus et éliminé).

4. Efficacité préliminaire dans des modèles animaux

Après avoir établi que Vacquinol-1 avait des caractéristiques adéquates pour pouvoir être un candidat-médicament, les chercheurs ont évalué son efficacité in vivo en utilisant un modèle de glioblastome chez le poisson-zèbre et la souris. Ils ont trouvé que Vacquinol-1 provoquait la mort des cellules cancéreuses in vivo de la même manière que ce qui avait été observé in vitro (vacuolisation des cellules) et que ses effets toxiques étaient spécifiques envers les cellules de glioblastome (pas de vacuolisation observée dans le cerveau ailleurs que dans les tumeurs). Des expériences préliminaires ont aussi montré que l’administration par voie orale de Vacquinol-1 (une fois par jour pendant 5 jours) à des souris chez qui des tumeurs étaient déjà établies diminuait la progression de ces tumeurs et prolongeait la durée de survie.

5. Avantage de Vacquinol-1 par rapport aux thérapies actuelles

Le principal traitement actuellement utilisé en cas de glioblastome multiforme est une chimiothérapie (temozolomide) associée à une radiothérapie (en plus de la chirurgie). À cause de leur mode d’action, ces thérapies agissent essentiellement sur des cellules qui se multiplient rapidement. Alors que ceci est effectivement le cas pour la plupart des cellules cancéreuses, il existe pour les glioblastomes multiformes une petite population de cellules cancéreuses qui possèdent des caractéristiques de cellules souches/progénitrices, sont responsables de la croissance de nouvelles tumeurs et de métastases, et semblent être relativement quiescentes (qui ne se multiplient pas). De telles cellules ne seraient donc pas affectées par les thérapies actuelles et pourraient être responsables de la récidive de la maladie après la fin du traitement.

Étant donné que Vacquinol-1 tue les cellules cancéreuses via un mécanisme qui ne nécessite pas que les cellules soient en train de se multiplier, les chercheurs suggèrent qu’il pourrait également tuer les cellules tumorales quiescentes et ainsi diminuer le risque de récidive. De plus, comme Vacquinol-1 cible une voie biologique différente de celles déjà visées par les thérapies actuelles, il pourrait peut-être être efficace contre les tumeurs résistantes aux traitements conventionnels.

6. Vacquinol-1, un médicament potentiel pour le traitement du glioblastome multiforme ?

Même si les données présentées dans cette étude font de Vacquinol-1 un candidat prometteur pour le traitement du glioblastome multiforme, il reste encore un long chemin à parcourir avant qu’il ne devienne un médicament. Cette étude n’est que la première de toutes les étapes qui constituent le développement d’un médicament. Par exemple, les chercheurs notent que la fenêtre thérapeutique de Vacquinol-1 n’est peut-être pas assez grande pour qu’il soit utilisable cliniquement (la fenêtre thérapeutique est la gamme de concentrations pour lesquelles le composé a un effet toxique sur les cellules cancéreuses mais pas sur les cellules normales). L’équipe essaie donc de trouver des composés chimiques analogues qui seraient plus efficaces que Vacquinol-1 et espère pouvoir bientôt passer à la première étape de développement clinique pour leur candidat-médicament (essai clinique de phase I). En attendant, les chercheurs (de l’institut Karolinska de Stockholm) ont déposé une demande de brevet aux États-Unis et en Suède.

7. Screening phénotypique vs. approche ciblée pour la découverte de médicaments

Dans un commentaire publié dans la même édition de Cell, un chercheur qui n’était pas impliqué dans l’étude remarque que l’approche utilisée (screening phénotypique) n’est pas vraiment nouvelle dans le domaine de la découverte de médicaments, mais est plutôt une ancienne méthode qui revient sur le devant de la scène. Il fut un temps où la découverte de médicaments reposait essentiellement sur des screening phénotypiques (en gros, ajouter des composés chimiques à des cellules en culture et trouver ceux qui ont l’effet désiré sur les cellules). Puis est arrivée l’ère de la génétique/génomique, et la découverte de médicaments est devenue plus “rationnelle”, orientée vers des cibles prédéfinies (en gros, identifier les mutations génétiques qui rendent les cellules cancéreuses et bloquer l’activité des protéines mutées correspondantes). Toutefois, dans le cas du glioblastome multiforme, ces approches orientées sur des cibles spécifiques n’ont pas réussi à produire des traitements efficaces et la vieille méthode connaît donc un regain d’intérêt : l’idée est qu’il est peut-être plus efficace de chercher un médicament qui affecte globalement la cellule cancéreuse plutôt que d’essayer de cibler une poignée de protéines mutantes dans des cellules cancéreuses qui possèdent souvent de multiples mutations dans des voies biologiques diverses, rendant le blocage d’une voie donnée inefficace.

 

Références

Vulnerability of glioblastoma cells to catastrophic vacuolization and death induced by a small molecule. Kitambi SS, Toledo EM, Usoskin D, Wee S, Harisankar A, Svensson R, Sigmundsson K, Kalderén C, Niklasson M, Kundu S6, Aranda S, Westermark B, Uhrbom L, Andäng M, Damberg P, Nelander S, Arenas E, Artursson P, Walfridsson J, Forsberg Nilsson K, Hammarström LG, Ernfors P. Cell. 2014 Apr 10;157(2):313-28. doi: 10.1016/j.cell.2014.02.021
PMID: 24656405

Driving glioblastoma to drink. Gilbertson RJ. Cell. 2014 Apr 10;157(2):289-90. doi: 10.1016/j.cell.2014.03.034
PMID: 24725398

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