Quand les poissons-zèbres ont une scoliose

“ Tiens-toi droite, ne t’affale pas comme ça, ou tu va avoir une scoliose! ”

Ce genre de remarque m’énervait passablement lorsque j’étais adolescente, d’une part parce que je me tenais droite, et d’autre part parce que j’avais déjà une scoliose (malgré tout ce bon maintien). Pour moi, c’était du même niveau que, par exemple, dire à un enfant de ne pas faire de grimace car, si le vent tourne au même moment, son visage restera figé dans cette position. (Je ne suis pas la seule à avoir entendu ça, non?)

Une scoliose est une déformation de la colonne vertébrale. Plus précisément, c’est défini comme une courbure latérale de la colonne de plus de 10° (mesurée avec la méthode de Cobb), accompagnée d’une rotation des vertèbres. En d’autres termes: la colonne vertébrale n’est pas droite – dans mon cas, on dirait plutôt un S étiré verticalement.

Souvent, il n’y a pas de cause connue au développement d’une scoliose. Ces cas sont qualifiés d’idiopathiques. À un moment donné de la croissance, la colonne décide de faire un petit détour au lieu de pousser toute droite.

Le fait que les scolioses idiopathiques se retrouvent souvent chez plusieurs membres d’une même famille suggère quand même qu’il y a là une composante héréditaire. Toutefois, les études d’association au niveau du génome réalisée ces dernières années n’ont pas produit de résultats très concluants: malgré la découverte que certaines régions de l’ADN sont effectivement associées au risque de développer une scoliose, le résultat principal qui ressort de ces études est plutôt la grande hétérogénéité génétique des scolioses idiopathiques. En d’autres termes, il y a effectivement des gènes dont certaines versions peuvent augmenter le risque de développer une scoliose (même si ce n’est que très légèrement), mais ces variants génétiques sont nombreux et différents d’une personne à l’autre.

Aussi, lorsque des chercheurs ont annoncé il y a quelques mois avoir identifié un variant génétique précis qui, non seulement était associé au développement d’une scoliose idiopathique chez des êtres humains, mais aussi pouvait causer une déformation de la colonne vertébrale chez le poisson-zèbre, la nouvelle a fait sensation (ok, peut-être pas journal-de-20h-sensation, mais disons une petite vague d’excitation dans certains cercles). Pour la première fois, on parlait d’un variant génétique qui, à lui tout seul, pouvait causer une déformation de la colonne, pas juste “peut-être augmenter le risque de scoliose d’une fraction de pourcent”.

Comment les chercheurs ont-ils identifié ce gène? Comment ont-ils montré qu’il était effectivement responsable d’une déformation de la colonne vertébrale?

Phase 1: identification d’un variant génétique associé à la maladie

L’équipe de recherche a commencé par rassembler une quarantaine de familles dont certains membres avaient une scoliose idiopathique. Ils ont ensuite reconstruit les arbres généalogiques et établi la présence ou l’absence de scoliose pour chacun des individus, puis calculé la fréquence de transmission de la maladie. Sur les 41 familles, 6 se sont révélées satisfaire des critères de transmission monogénique, c’est-à-dire, les fréquences calculées correspondaient à un scénario selon lequel la scoliose serait due à la transmission d’un seul variant génétique. Les chercheurs ont ensuite analysé les génomes des membres de ces 6 familles, ce qui leur a permis d’identifier deux régions chromosomiques liées à la présence de scoliose dans une de ces familles. Ils ont enfin ciblé un gène en particulier, appelé POC5, grâce au séquençage de ces deux régions du génome: ils ont en effet ainsi découvert que les 11 membres de la famille qui avaient une scoliose étaient tous porteurs d’une même mutation dans le gène POC5, à savoir le changement d’un seul nucléotide (les nucléotides sont les constituants de base de l’ADN) qui menait au changement d’un acide aminé dans la protéine codée par POC5.

Les chercheurs sont ensuite retournés examiner POC5 dans les 40 autres familles de départ. Ils ont alors observé que le même variant génétique était présent dans trois autres familles et qu’il apparaissait chez les membres de ces familles ayant une scoliose. Les chercheurs ont aussi découvert deux autres variants de POC5 chez d’autres individus ayant une scoliose idiopathique (également des changements d’un seul nucléotide, mais situés à des positions différentes dans la séquence ADN du gène).

Phase 2: le variant génétique identifié peut-il causer la maladie?

Une fois l’association entre des variants du gène POC5 et la scoliose idiopathique établie, les chercheurs ont voulu savoir si ces variants étaient effectivement fonctionnels et pouvaient causer la maladie. En effet, l’association pourrait simplement être due au hasard (même si la probabilité que ce soit le cas était faible – par exemple, si l’on considère les trois familles mentionnées précédemment, la probabilité que le variant génétique et la scoliose soient toujours trouvés ensemble juste par hasard était d’environ 1,6%). Il est aussi possible que l’association POC5-scoliose ne soit pas due au fait que les variants POC5 causent eux-mêmes la scoliose, mais plutôt que les variants POC5 soient associés à des mutations dans d’autres gènes situés à proximité, et que ce soit ces gènes qui causent la scoliose.

Les chercheurs ont donc testé si les variants mutants POC5 humains pouvaient directement causer une scoliose en injectant une des quatre versions du gène POC5 dans des embryons de poisson-zèbre: soit la version “normale”, soit une des trois versions “mutantes” identifiées auparavant chez les cas humains de scoliose. (Le poisson-zèbre est un tout petit poisson couramment utilisé en recherche; le gène POC5 est bien conservé entre les espèces, i.e. les séquences ADN sont très similaires, et les chercheurs ont en outre vérifié que le gène humain pouvait remplacer le gène du poisson-zèbre sans problème avant de se lancer dans les expériences avec les différents variants.)

Résultats de l’expérience: environ la moitié des embryons de poisson-zèbre qui avaient reçu les formes “mutantes” de POC5, mais aucun de ceux qui avaient reçu la version “normale”, ont développé une courbure plus ou moins sévère de l’axe du corps. Au stade juvénile, la courbure de la colonne vertébrale était toujours présente et dans certains cas était accompagnée d’une rotation des vertèbres, de manière similaire à ce qui est observé chez les humains ayant une scoliose. Il semble enfin que les effets des formes “mutantes” de POC5 aient été limités à une déformation de la colonne: les chercheurs n’ont en effet pas observé d’autres malformations du squelette ou du corps chez les poissons-zèbres qui avaient reçu les formes “mutantes” de POC5.

Phase 3: mmh, c’est un peu plus compliqué en fait …

Étant donné que des mutations dans le gène POC5 ont été trouvées chez 4 familles contenant plusieurs cas de scoliose idiopathique sur un total de 41 familles étudiées, les chercheurs suggèrent que des mutations dans POC5 pourraient être responsables d’environ 10% des formes familiales de scoliose idiopathique. [Pour mettre tout ça en perspective, il faut savoir que les formes familiales représentent environ 40% de tous les cas de scoliose idiopathique, qui elle-même affecte environ 3% de la population.] Cependant, comme toujours en science, ces résultats doivent maintenant être reproduits dans d’autres cohortes de patients contenant plus d’individus.

Au vu de la pénétrance relativement faible de la scoliose dans un groupe contrôle incluant des individus porteurs de formes mutées de POC5 (en d’autres termes: avoir une version mutée de POC5 ne veut pas forcément dire avoir une scoliose), les chercheurs suspectent l’implication d’un autre variant génétique dans les familles étudiées qui modifierait le risque de développer une scoliose en présence d’une mutation de POC5. Pour compliquer encore plus les choses, il est probable que ce variant “modificateur de risque” soit en fait différent d’une famille à l’autre, les rendant difficiles à identifier.

Au final, je ne sais pas si je suis une mutante POC5 ou pas. Mais cela aurait été plutôt cool, à l’adolescence, si j’avais pu envoyer promener ces adultes donneurs de leçons avec un simple (mais impressionnant) “Je ne m’affale pas, je suis une mutante”!

Référence
Functional variants of POC5 identified in patients with idiopathic scoliosis. Patten SA, et al. J Clin Invest. 2015 Mar 2;125(3):1124-8. doi: 10.1172/JCI77262
PMID: 25642776